生信下机数据基础知识(11)-3D基因组概述一

R和SVG的较量 2020-08-18

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说3D 基因组，就不得不先说一下基因组学（genomics）的发展历史。基因组学是研究物种全部遗传物质-基因组的结构，功能和进化的一门学科。

从对DNA的线性结构-序列的研究，DNA的空间结构研究，功能/结构的注释信息的获取，到伴随着的各种不同功能元件（顺式作用元件TF，募集蛋白等/反式调控因子启动子，增强子，沉默子）的发现，验证，再到在调控过程中发现的空间结构跟调控的相关性，科学家们发现，DNA的空间结构和功能调控一直是密不可分的，且是不断动态变化的一个过程，因此，随着基因组学的诞生，3D 基因组学说也相继产生①。但是基因组学的出现，遗传学说也是功不可没的前辈功臣。

从早期的遗传学说（genetics）【研究遗传特定相关的gene对机体的发育，疾病的产生以及对药物的反应机制②】到新的学说基因组学（genomics）【研究一个机体的全部基因或者基因组，从中找到影响机体健康，疾病以及药物反应的全部基因，它是伴随着测序技术的快速发展而兴起的全新的学科②】的诞生，中间经历了数百年的历史，从它们的定义中可以看到，二者前后相互衔接，有从部分到整体的一个发展过程。那么近现代研究历史中，关于genomics或者genetics的发展历史是怎样的呢？

Ozgur Cogulu.(2015)Evolution of Genetic Techniques: Past, Present, and Beyond.BioMed Research International③

伴随着这些学说发展的还有相应的technologies的发展历史：

DNA Technologies:Nature MILESTONES④

genome结构特征

既然知道了基因组中基因功能的实现和其结构以及序列元件密不可分，相互协调，那么我们先来复习一下基因组的结构信息：

Annunziato, A. (2008) DNA Packaging: Nucleosomes and Chromatin. Nature Education 1(1):26⑤

上图中展示的是一条染色体从最基础的线性结构（染色质）到高度浓缩折叠的染色体结构，其中包括了染色质序列跟结构调控蛋白-组蛋白之间的相互关系。在整个细胞细胞核内部，多条染色体的位置关系也是高度有规律的排布的，而不是杂乱无章的排列，2008年，Misteli教授等团队使用specific fluorescent验证了这一前人的结论：

Misteli, T. (2008) Chromosome territories: The arrangement of chromosomes in the nucleus. Nature Education 1(1):167⑥⑦⑧

中心法则

我们先看看，早期研究中，没有加入基因的空间结构元素下，中心法则是如何运转的？

而实际上的转录翻译过程比这个要复杂的多的多，它涉及到：同一个enhancer/pormoter可能调控不同的（具有某一特性的簇）基因的表达，同一个TAD结构，同一个compartment区室内的序列相互作用更紧密，导致这个区室内的序列或者空间上相互临近的基因簇的共同调控表达等等等，且转录调控过程是一个动态的过程，并不是不成不变的，涉及到enhancer/promoter，TF等持续不断的补充和相互作用。

3D相关的转录调控以及3D 基因组相关技术的诞生

当我们开始考量基因组的空间结构对转录翻译的影响，这种3D结构对于基因的转录以及调控的影响又是什么呢？先看一张图：

Zheng, H., Xie, W. (2019)The role of 3D genome organization in development and cell differentiation. Nat Rev Mol Cell Biol 20⑨

该图系统展示了基因组的空间结构对基因组的结构的划分和相关的定义的出现，包括Chromosome territories->compartmentB(染色质高度浓缩区，靠近细胞核边缘【nuclear lanima】，基因含量少，转录活性低，含有沉默基因的组蛋白标记)/A（染色质具有较高可及性，靠近细胞核内部【nuclear speckle】，基因含量丰富，转录活跃，含有转录活跃的组蛋白标记）且相同区室更倾向于与相同区室的序列相互作用，与不同区室之间相互隔离⑩a->TAD（topologically associating domain）

其中，TAD是最小的功能domain，通过cohesin与DNA边界序列以及结合因子CTCT的协同合作，基因组被组织成称为拓扑相关结构域（TAD）的domain。TAD-基因组的分离和重排被证明会引起enhancer/promoter的分离，从而导致基因的错误表达与疾病，但全基因组敲除CTCF却不会对转录产生明显的影响⑩b。

Doğan, E.S., Liu, C. Three-dimensional chromatin packing and positioning of plant genomes. Nature Plants 4, 521–529 (2018)⑩c

上图中清楚展示了基因组在空间上的结构。伴随着对于转录更复杂机制的探索研究，3D 基因组相关的技术应运而生，比如Hic，ChIAPET等。其中，由于基因组空间结构特征-同一染色体内部序列空间位置上更近，且相互作用相对来说要强于跟周围染色体序列的相互作用，因此，Hic通过测序获取不同序列片段临近的片段特征，来协助新物种的基因组的组装。同时，结合二代测序技术中，根据overlap序列的存在来组装基因组的策略相辅相成，弥补了一定的组装不足之处。

此外，Hic和ChIAPET更多的被用来进行物种体内转录调控的机制研究，基因组的空间结构的更详细构造特征的展示等。并结合了不同人类疾病或者不同模式物种的基因组特征，从更广的层面来研究基因组的机构，发育，疾病发生，药物反应的作用分子机理。

Reference:

①Zheng, H., Xie, W. The role of 3D genome organization in development and cell differentiation. Nat Rev Mol Cell Biol 20, 535–550 (2019). https://doi.org/10.1038/s41580-019-0132-4

②genetics vs genomics.https://www.jax.org/personalized-medicine/precision-medicine-and-you/genetics-vs-genomics

③https://www.yourgenome.org/video/from-dna-to-protein

④https://www.globalhistorystudentblog.com/2016/09/history-of-dna-structure-discovery.html

⑤Annunziato, A. DNA Packaging: Nucleosomes and Chromatin. Nature Education 1(1):26 (2008)。https://www.nature.com/scitable/topicpage/dna-packaging-nucleosomes-and-chromatin-310/

⑥Meaburn, K. J., & Misteli, T. Cell Biology: Chromosome territories. Nature 445, 379–381 (2007) doi:10.1038/445379a ；Misteli, T. (2008) Chromosome territories: The arrangement of chromosomes in the nucleus. Nature Education 1(1):167

⑦https://clinicalgate.com/dna-packaging-in-chromatin-and-chromosomes/

⑧Cremer, T., Cremer, C. Chromosome territories, nuclear architecture and gene regulation in mammalian cells. Nat Rev Genet 2, 292–301 (2001).

⑨Zheng, H., Xie, W. The role of 3D genome organization in development and cell differentiation. Nat Rev Mol Cell Biol 20, 535–550 (2019). https://doi.org/10.1038/s41580-019-0132-4

⑩a https://en.wikipedia.org/wiki/Nuclear_organization#A/B_compartments

⑩b Despang, A., Schöpflin, R., Franke, M. et al. Functional dissection of the Sox9–Kcnj2 locus identifies nonessential and instructive roles of TAD architecture. Nat Genet 51, 1263–1271 (2019). https://doi.org/10.1038/s41588-019-0466-z

⑩c Doğan, E.S., Liu, C. Three-dimensional chromatin packing and positioning of plant genomes. Nature Plants 4, 521–529 (2018). https://doi.org/10.1038/s41477-018-0199-5

编辑：Vickymemo

校对：Vickymemo

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